¿Qué no es un biosimilar? ¿Y un Biobetter?

Los biosimilares son copias altamente similares de productos biológicos originales (llamados también biológicos de referencia o biológicos innovadores) aprobados a través de procesos reguladores definidos y estrictos, después de haber sido sometidos a rigurosas evaluaciones analíticas, inmunogénicas, evaluaciones comparativas no clínicas y clínicas (Mysler et al., 2016).

Los biosimilares no deben confundirse con otros términos relacionados, pero totalmente diferentes, por ejemplo, Intended copies – también conocido como biológicos no comparables o biomimics– y biobetters.

Los Intended copies, son copias de productos biológicos originales ya autorizados, que no han sido sometidos a ejercicios de comparabilidad estrictos de acuerdo con las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la Agencia de Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU (FDA) y otras agencias (Mysler et al., 2016; Gámez-belmonte et al., 2018). Es decir, no tienen suficiente evidencia para demostrar la biosimilaridad. Por lo tanto, no se ha demostrado que tengan un perfil equivalente en términos de calidad, eficacia y seguridad; y pueden presentar diferencias clínicamente significativas en formulación, dosis, eficacia o seguridad respecto al biológico original (Castañeda-Hernández et al., 2014; Macdonald et al., 2015; Mysler et al., 2016). Puedes revisar más información sobre estos términos en “5 Conceptos claves con biológicos – Parte 1”.

Algunos ejemplos de Intended copies aprobados actualmente en la región son rituximab de Dr Reddy’s Laboratories- India, aprobado en Chile y Perú; y etanercept de SHANGAI- China, aprobado en Colombia (ISP 2019; INVIMA, 2019; DIGEMID, 2019). Kikuzubam, rituximab de Probiomed es otro ejemplo de Intended copies que se comercializaba en México, pero fue retirado del mercado en el 2014, debido varios informes de reacciones anafilácticas que ocurrieron cuando los pacientes cambiaron del biológico original al biomimico, y por falta de datos clínicos (Eleryan et al.,201, . Jacobs, Ewesuedo, Lula, & Zacharchuk, 2017).

Cabe resaltar, que, en algunos casos, los Intended copies han sido autorizados antes de la implementación regulaciones para biosimilares, a través de vías reguladoras no apropiadas para productos biológicos, como los utilizados para medicamentos genéricos (Scheinberg et al., 2018).

De acuerdo con Scheinberg et al., una revisión sistemática de la literatura de 2016 encontró que la mayoría de los estudios comparativos informados para los Intended copies eran de naturaleza analítica, no clínica u observacional; como tal, sigue habiendo una escasez significativa de datos publicados que demuestran la seguridad y eficacia de estos productos, además concluye que estudios como estos ilustran el punto clave que los Intended copies no deben considerarse biosimilares y no se puede garantizar un alto grado de similitud con un producto original sin un riguroso ejercicio de comparabilidad (Scheinberg et al., 2018).

Por estas razones, en mi opinión cualquier versión copiada de una proteína terapéutica (biológico), que no se haya desarrollado y evaluado de acuerdo con los principios científicos de comparabilidad y similaridad con un producto de referencia, no se denomine biosimilar. No es mi intención indicar que otros productos sean de menor calidad, eficacia o seguridad, sino que simplemente no pueden calificar como biosimilares de acuerdo con las regulaciones vigentes, y, por lo tanto, pueden requerir una terminología diferente para permitir una clara distinción entre los diferentes productos biológicos.

Por otra parte, los biobetters son versiones mejoradas de productos biológicos existentes, en términos de eficacia, seguridad, tolerabilidad, mayor estabilidad, formulación mejorada o régimen de dosificación. En consecuencia, son versiones mejoradas del biológico original y pueden, por ejemplo, aumentar la adherencia del paciente a la terapia. No son ni el biológico original ni su biosimilar, sino una categoría novedosa de productos que han sido modificados estructural y funcionalmente (Tabernero et al., 2016). El término actualmente no tiene reconocimiento legal / regulatorio.

Para el desarrollo de biobetter, el elemento más importante es poder definir “mejor que”, que en sí mismo determina los objetivos primarios y el diseño del estudio (Hazel Gorham, 2012).

Mientras que los biosimilares, apuntan a establecer similitudes con un biológico de referencia, los biobetters buscan la superioridad con respecto al biológico original en uno o varios aspectos de su perfil clínico.

Ahora bien, el término ‘biobetter’ fue probablemente inventado por el Sr. GV Prasad, CEO de los Laboratorios Reddy’s, en una conferencia de bioinversores en Mumbai, India, en 2007 y se ha utilizado en exceso desde entonces, sin embargo, no hay una definición unificada para este término (A. Sharma et al.,2019).

Ejemplos de biobetters tenemos a obinutuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, que ha demostrado una eficacia superior en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica comparado a su ‘originador’ rituximab; trastuzumab emtansine, combinación por ingeniería biotécnica de trastuzumab original y DM1 (un agente de quimioterapia citotóxica, derivado de maytansina, un inhibidor de microtúbulos;  insulina glargina, está diseñada de manera similar para retrasar la liberación de monómeros de insulina en la administración subcutánea, lograda por un cambio en la secuencia de aminoácidos; entre otros más (Gámez-belmonte et al., 2018).

Por otro lado, no existe una vía reguladora especial para biobetters, desde una perspectiva reguladora un biobetter siempre se trata como un nuevo producto y deben recibir una aprobación tradicional completa como un producto biológico diferente y original (DePalma A, 2011).

Existen varias diferencias significativas entre el desarrollo de biobetters (Hazel Gorham, 2012). Por ejemplo, a favor del desarrollo de biobetter:

• Un biobetter no tiene que esperar hasta que la patente del producto original caduque antes de que el producto pueda lanzarse al mercado.

• Los biobetters tienen una ventaja sobre los biosimilares, ya que constituyen una mejora sobre el originador y cualquier competidor biosimilar y, por lo tanto, deben ser patentables.

A favor del desarrollo biosimilar:

• Menor costo de desarrollo principalmente debido a que los biosimilares potencialmente tienen la ventaja significativa de extrapolar los datos de eficacia y seguridad a todas las indicaciones aprobadas del producto original.

 • El potencial para reducir los costos en comparación con un biobetter ya que el producto es una imitación del producto original.

Finalmente, tomando en cuenta la presencia de intended copies (biológicos no comparables o biommics) y biobetters, considero que el uso de una terminología coherente y clara evitará la confusión entre los distintos tipos de biológicos, y garantizará su uso seguro.

Un abrazo,

Jackelyn Borja

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