La extrapolación de indicaciones es un concepto central para la aprobación regulatoria de biosimilares, se refiere a la aprobación de un biosimilar para una o más de las indicaciones que posee su producto biológico de referencia u original, a pesar de que ese biosimilar no se estudió en un ensayo clínico comparativo en todas las indicaciones del biológico de referencia. Por lo cual, se debe proporcionar una justificación científica suficiente en el contexto de la totalidad de la evidencia; por ejemplo, mecanismo de acción del ingrediente activo y receptores objetivo de indicación a indicación (Epstein, 2018; Scheinberg et al., 2018).
La legislación Peruana para biosimilares, Decreto Supremo 013-2016-SA, establece que “en caso que el producto biológico similar (PBS) y el producto biológico de referencia (PBR) resulten similares en cuanto a eficacia y seguridad para una indicación clínica particular, …., será suficiente la extrapolación de estos datos a otras indicaciones del PBR (no estudiadas en estudios clínicos independientes del PBS).
Por otra parte, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) indica que “Cuando se ha demostrado la comparabilidad del biosimilar en una indicación, la extrapolación de datos clínicos a otras indicaciones del producto de referencia podría ser aceptable, pero debe justificarse científicamente. La extrapolación debe considerarse a la luz de la totalidad de evidencia, es decir, datos de calidad, no clínicos y clínicos. Se espera que la seguridad y la eficacia se puedan extrpolar cuando la comparabilidad del biosimilar se haya demostrado mediante análisis fisicoquímicos y estructurales exhaustivos, así como mediante pruebas funcionales in vitro complementadas con datos clínicos (datos de eficacia y seguridad y / o PK / PD) en una indicación terapéutica. También, se debe justificar la extrapolación de la inmunogenicidad de la indicación / vía de administración estudiada a otros usos del producto de referencia” (EMA, 2019).
Del mismo modo, la Agencia de Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU (FDA), refiere que “Si el producto propuesto cumple con los requisitos legales para obtener la licencia como producto biosimilar, en datos derivados de un estudio o estudios clínicos suficientes para demostrar seguridad, pureza y potencia en un condición de uso apropiada, el solicitante puede solicitar la autorización para una o más condiciones de uso adicionales para las cuales el producto de referencia tiene autorización. Sin embargo, se deberá proporcionar una justificación científica suficiente para extrapolar datos clínicos para respaldar una determinación de biosimilaridad para cada condición de uso para la cual se solicita la aprobación” (FDA, 2019).
La FDA recomienda que se elija una condición de uso que sea suficientemente sensible para detectar diferencias clínicamente significativas entre los dos productos.
A continuación, describo algunos ejemplos de biosimilares donde las principales agencias de referencia han aplicado el concepto de extrapolación:
-FDA aprobó en el 2016 el biosimilar adalimumab (Amjevita; Amgen), todas las indicaciones elegibles del producto de referencia (Humira; AbbVie), que incluía artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, psoriasis en placas, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
El paquete de datos que apoyaba la biosimilaridad estaba compuesto por datos analíticos, no clínicos, farmacocinéticos y clínicos; e incluyó los resultados de dos estudios de fase III [el primer estudio se realizó en pacientes con psoriasis en placas de moderada a severamente activa, y el segundo estudio se realizó en pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severamente activa], en los cuales la equivalencia clínica con el producto de referencia (Humira; AbbVie) fue demostrada (Epstein, 2018; FDA, 2019).
EMA también autorizo Amjevita desde marzo 2017.
-Asimismo, FDA y EMA para el biosimilar infliximab (Inflectra, Remsima, Flixceli; Celtrion), la extrapolación a las seis indicaciones del producto de referencia infliximab (Remicade), tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis psoriásica, psoriasis; a pesar de que los ensayos clínicos se realizaron solo en artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (Epstein, 2018; FDA, 2019; EMA 2019).
-Igualmente, en setiembre 2017, el biosimilar bevacizumab (Mvasi; Amgen) obtuvo la licencia de la FDA, y fue autorizado para todas las indicaciones elegibles del producto original (Avastin; Roche). Mvasi también fue autorizado en EMA en enero 2018 (Scheinberg et al., 2018; FDA, 2019; EMA, 2019).
-De igual manera, como explica Uif y col.; el mecanismo de acción del trastuzumab es similar en diferentes afecciones como el cáncer de mama HER2 positivo temprano y metastásico, el cáncer gástrico HER2 positivo y, en función del ejercicio de comparabilidad general, FDA y EMA han aceptado la extrapolación de indicaciones de los biosimilares de Samsung, Mylan, Celtrion, Amgen, Pfizer, autorizados desde el 2017 a la fecha (Uif, Ilie, Nicoar, Rus y Codru, 2018; FDA, 2019, EMA, 2019).
Finalmente, como puedes ver, las legislaciones de agencias de referencia en términos de extrapolación están permitidas, pero con una debida justificación científica.
Extrapolación, es otro concepto muy importante para entender mejor como se autorizan los verdaderos biosimilares, en nuestro país ya tenemos muchos de ellos, para complementar la lectura puedes revisar “Tendencias Aprobaciones Biosimilares Perú”.
Espero haya sido útil esta información, no dudes en compartirme tus comentarios y/o sugerencias.
Un abrazo,
Jackelyn Borja
