Descubre qué es la evaluación de comparabilidad de productos biológicos

La comparabilidad es un concepto clave en la evaluación tanto de los cambios del proceso de manufactura de los productos biológicos (de referencia y biosimilares), y para autorizar biosimilares propiamente.

Para el primer caso, la comparabilidad es la evaluación de si el proceso de manufactura modificado produce diferentes productos después del cambio en comparación con los productos previos al cambio.

Los cambios en el proceso de manufactura son inevitables en el ciclo de vida de los productos biológicos.  Estos cambios se hacen por una variedad de razones, como la adaptación a los requisitos reglamentarios; satisfacer la demanda del mercado; implementando nuevas técnicas para un mayor rendimiento del producto y mejor calidad; o abordar una brecha debido a la interrupción de equipos, resinas de cromatografía, materias primas o sitios de fabricación.

Todos estos cambios pueden conducir potencialmente a un producto con propiedades significativamente diferentes del producto previo al cambio, lo que afecta la calidad del producto. Por lo tanto, dichos cambios requieren una evaluación mediante estudios de comparabilidad para garantizar que los productos posteriores al cambio sean de calidad comparable a los productos previos al cambio con respecto a las características estructurales, las funciones biológicas y la estabilidad, lo que, a su vez, garantiza una identidad de producto consistente, seguridad y eficacia (Ishii-Watabe et al.2019).

Dependiendo de la extensión del cambio, la comparabilidad puede demostrarse únicamente mediante datos analíticos, incluidos datos fisicoquímicos y funcionales. Sin embargo, si no se establece la comparabilidad analítica, se requerirán estudios clínicos y no clínicos.

Para el segundo caso, aprobación de biosimilares, se aplica el mismo concepto de comparabilidad aunque con una perspectiva diferente, es decir, se evalúa si un producto biosimilar puede considerarse “comparable” al producto biológico de referencia (originador o innovador) asociado.

La evaluación de la comparabilidad de los productos biosimilares implica un enfoque gradual (Kwon et al. 2017). La evaluación consiste en estudios comparativos de calidad, no clínicos y estudios clínicos comparativos entre biosimilares y su biológico de referencia. Debido a que los atributos de calidad de un biosimilar no son idénticos a los del producto de referencia, generalmente se detectan algunas diferencias en los estudios de calidad comparativa. Teniendo en cuenta el impacto de tales diferencias en la seguridad y la eficacia de los biosimilares, se realizan estudios no clínicos in vitro o in vivo. Luego, para garantizar que estas diferencias no conduzcan a ninguna diferencia clínicamente significativa, se realizan estudios clínicos comparativos. El estudio clínico comparativo biosimilar es normalmente un procedimiento gradual que debe comenzar con PK y, si es posible, estudios farmacodinámicos (PD) seguidos de ensayos clínicos de eficacia y seguridad o, en ciertos casos, estudios confirmatorios de PK / PD para demostrar biosimilar clínico comparabilidad (Ishii-Watabe et al.2019).

Entonces, qué es ser “comparable” o cuándo podemos decir que dos productos biológicos son comparables?

Para la Agencia de Medicamentos y Alimentación de los EE. UU (FDA), dos productos son comparables si los resultados de las pruebas de comparabilidad demuestran que el cambio de manufactura no afecta la seguridad, la identidad, la pureza o la potencia.

El Consejo Internacional de armonización de los requisitos técnicos para el registro de medicamentos de uso humano​ (ICH),  define ‘comparable’ como ‘una conclusión de que los productos tienen atributos de calidad muy similares antes y después de los cambios en el proceso de manufactura y que no se produjo ningún impacto adverso en la seguridad o eficacia, incluida la inmunogenicidad, del medicamento. 

Además, ICH en sus guías establece que  “La demostración de comparabilidad no significa necesariamente que los atributos de calidad del producto anterior al cambio y posterior al cambio sean idénticos, sino que son muy similares y que el conocimiento existente es suficientemente predictivo para garantizar que cualquier diferencia en los atributos de calidad no tiene un impacto adverso sobre la seguridad o la eficacia del medicamento”.

Históricamente, la evaluación de la comparabilidad se centra principalmente en el establecimiento de “rangos de comparabilidad” (Plas et al.2020). En línea con esto, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) estipula que “Deben establecerse rangos cuantitativos para el ejercicio de comparabilidad biosimilar, cuando sea posible”.

Por lo anterior, será posible que algún atributo de calidad ya sea de un biosimilar o producto biológico de referencia este fuera de su rango de comparabilidad? La respuesta es si. A continuación algunos casos (Plas et al.2020):

  • Un atributo que no está dentro del rango, pero el atributo no es clínicamente relevante. Por ejemplo, carga heterogeneidad o lisinas C-terminales de MAbs (anticuerpos monoclonales).
  • Un atributo no está dentro del rango, pero los valores reales son “mejores” que los del original. Por ejemplo, los niveles agregados en los MAbs a menudo son más bajos para los biosimilares, debido a las mejoras técnicas en la manufactura.
  • Un atributo está presente en un nivel tan bajo, que este nivel se considera clínicamente irrelevante. Por ejemplo las impurezas relacionadas con el proceso pueden diferir [cualitativamente] entre el originador y los productos biosimilares.

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Jackelyn Borja

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