En este artículo, quiero mostrarte otros 4 conceptos claves sobre productos biológicos que en mi opinión son muy importantes para un mejor entendimiento de este tipo de productos farmacéuticos. Asimismo, esta publicación pretende adicionar información al artículo sobre “5 Conceptos Claves con Biológicos – Parte 1”.
Seguramente, has escuchado o has leído sobre perfil de seguridad de biológicos, así antes de leer esta publicación, te invito hacerte la siguiente pregunta ¿Qué característica tiene un biológico (y biosimilar), que hace que estudiemos y monitoreemos su seguridad?
A continuación, algunos conceptos claves que te ayudarán a dar respuesta:
1.Microheterogeneidad
La microheterogeneidad describe la presencia de variantes de proteínas resultantes de varios tipos de modificaciones estructurales que pueden tener un impacto significativo en la actividad biológica, así como en los posibles efectos secundarios de un producto biológico dado. Estas variantes pueden ser el resultado de modificaciones postraduccionales, que ocurren durante la producción de los biológicos en el cultivo celular o pueden originarse de modificaciones químicas y físicas durante la purificación, formulación o almacenamiento del producto. Se ha demostrado que tales modificaciones afectan todo tipo de características de calidad de los biológicos (Hintersteiner et al., 2016).
Para entender el concepto de microheterogeneidad, debes recordar que un biológico es una mezcla microheterogénea de proteínas (Camacho et al.,2014).
Por otro parte, el patrón (o perfil) de microheterogeneidad de un producto biológico define su calidad. Por lo cual, debe caracterizarse, cuantificarse y controlarse de cerca durante el desarrollo y la producción para asegurar la consistencia de los diferentes lotes y la calidad constante del producto (Resolución N°000018-2016, República Dominicana).
2.Modificaciones postraduccionales
Son las modificaciones enzimáticas a las que es sometida una proteína en el interior de la célula luego de que esta ha sido sintetizada. Estas modificaciones incluyen glicosilación, acetilación, acilación, ADP-ribosilación, amidación, carboxilación, hidroxilación, formación de enlaces disulfuro, fosforilación, procesamiento proteolítico y sulfatación e influyen en casi todos los aspectos de la biología celular normal y la patogénesis (Kuriakose et al., 2016).
Las modificaciones postraduccionales pueden tener efectos directos o indirectos sobre la inmunogenicidad, ya que la parte modificada del producto biológico podría inducir una respuesta inmune, o su presencia puede afectar la estructura de la proteína de tu biológico causando sutilmente que el biológico se vuelva inmunogénico (Kuriakose et al., 2016).
3.Inmunogenicidad
La inmunogenicidad es la capacidad de una molécula o sustancia de provocar una respuesta inmune mediada por anticuerpos, y pueden provocar una reacción de hipersensibilidad (Gámez-Belmonte et al., 2018).
La inmunogenicidad se manifiesta principalmente en la producción de anticuerpos antidrogas (ADAs), que pueden ser neutralizantes o no neutralizantes. Los anticuerpos neutralizantes (NAbs) se unen a los sitios de las proteínas terapéuticas de tal manera que perjudican directamente o anulan las funciones biológicas de las proteínas terapéuticas. Las respuestas NAb tienen el potencial de causar consecuencias clínicas negativas al neutralizar a la proteína terapéutica y, por lo tanto, reducir la eficacia y un mayor riesgo de eventos adversos. De ahí, la inmunogenicidad también puede afectar la farmacocinética, la eficacia clínica y alterar el perfil de seguridad del producto (Ben-horin et al., 2015; Wynne et al., 2016; Kuriakose et al., 2016).
Todos los productos biológicos, incluidos los biosimilares, tienen el potencial de inducir inmunogenicidad. Sin embargo, es importante destacar que no todos los productos biológicos provocan el mismo grado de inmunogenicidad. El desarrollo de inmunogenicidad depende de varios factores (Ben-horin et al., 2015; Kuriakose et al., 2016; Leung et al., 2016). A continuación, describo los principales:
Factores dependientes del producto, incluidas las modificaciones introducidas en el biológico. Por ejemplo, las variaciones en la secuencia de aminoácidos de un biológico. Además, se ha demostrado que ciertos tipos de glicosilación son más inmunogénicos, mientras que otros patrones de glicosilación, así como otras modificaciones como la PEGilación, pueden reducir la inmunogenicidad al interferir con la unión del anticuerpo. El grado en que se humaniza al biológico también puede ser importante, aunque incluso los biológicos de anticuerpos monoclonales completamente humanos pueden ser inmunogénicos.
Factores relacionados con el proceso, incluida la fabricación, el envasado, el almacenamiento, los procedimientos de manipulación y la presencia de impurezas / contaminantes.
Factores dependientes del tratamiento, como la dosis, la vía de administración, la duración del tratamiento. La probabilidad de respuesta inmune es más alta después de la inyección subcutánea, seguida de las vías intramuscular, intranasal e intravenosa (Kuriakose et al., 2016). En este punto, te pregunto ¿Por qué la vía de administración, que involucra la piel o la mucosa, puede tener el mayor potencial para una respuesta inmunológica?
Factores relacionados con el paciente, como la edad, los medicamentos concomitantes (como los inmunomoduladores), el estado de la enfermedad (por ejemplo, si el paciente está inmunosuprimido o no), la predisposición genética.
Como puedes ver, los factores relacionados con el producto y el proceso pueden afectar la inmunogenicidad por alteraciones menores en la estructura proteica del biológico. Además, las características del paciente, la dosis y la vía de administración del producto biológico también pueden conducir a un mayor riesgo de inmunogenicidad.
Entonces, tomando en cuenta los conceptos previos descritos, ¿Crees que será importante estudiar y monitorear la seguridad de un producto biológico? Estoy más que segura que tu respuesta es afirmativa. Ahora, ¿Qué herramientas podemos usar para lograr este objetivo? Lee a continuación el concepto “4”.
4.Farmacovigilancia
La Farmacovigilancia es una actividad de salud pública, se define como la ciencia y las actividades relacionadas con la detección, evaluación, compresión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos principalmente – aunque no exclusivamente, ya que se ha extendido a hierbas, medicamentos complementarios, productos hemoderivados y biológicos, vacunas y dispositivos médicos- errores de medicación, falta de eficacia y otros (DIGEMID, 2019).
La farmacovigilancia es particularmente importante cuando se trata de productos biológicos porque los datos de seguridad de los estudios clínicos previos a la autorización solo identifican algunos riesgos potenciales y en muchos casos no son suficientes para detectar eventos adversos raros (Leung et al., 2016). Sin embargo, a diferencia de un biológico de referencia, el desarrollo clínico de un biosimilar se abrevia, por lo tanto, no está diseñado para detectar pequeños riesgos de seguridad. En ese sentido, la farmacovigilancia posterior a la comercialización es, por lo consiguiente, crítica.
Adicionalmente, la farmacovigilancia representa una herramienta importante para la detección de señales de seguridad y consecuencias de la inmunogenicidad (especialmente si es leve a moderada) (Ingrasciotta et al., 2018).
Por otro lado, en lo que respecta a la regulación local vigente para biológicos, actualmente para el registro se solicita la presentación de un plan de gestión de riesgos que describa el perfil de seguridad del producto, así como las medidas propuestas de farmacovigilancia y minimización de riesgos. Además, los titulares de registro deben presentar informes periódicos de seguridad del producto biológico una vez se autorice su comercialización.
Para terminar, como profesionales de la salud, independientemente que estemos facultados de prescribir, y como titulares de registro sanitario debemos reportar las sospechas de reacciones y eventos adversos de los productos biológicos (y productos farmacéuticos) que conociéremos en la actividad cotidiana con pacientes, a fin contribuir al cuidado y seguridad de los pacientes en relación al uso del producto, minimizar el riesgo asociado a su uso, contribuir en la evaluación del beneficio y riesgo, entre otros objetivos (DIGEMID, 2019).
No dudes en compartirme tus comentarios y/o sugerencias.
Un abrazo,
Jackelyn Borja
